isoflaNegli ultimi anni è notevolmente cresciuto l’interesse per i fitoestrogeni, un gruppo di sostanze naturali che si sono rivelate in grado di svolgere numerose ed interessanti attività biologiche. Osservazioni epidemiologiche condotte a partire dagli anni 50, e più recentemente confermate ed ulteriormente convalidate, hanno rivelato che le donne asiatiche che fanno un largo uso di cibi a base di soia (che è uno dei principali alimenti contenenti queste sostanze) presentano, rispetto alle donne occidentali, una minore incidenza di disturbi correlati alla menopausa, come le vampate e l’osteoporosi e un rischio inferiore di sviluppare tumori al seno e all’endometrio.

 

I fitoestrogeni sono sostanze di origine vegetale che hanno proprietà ormonali di tipo estrogenico. Ubiquitari nel mondo vegetale, concentrazioni elevate si riscontrano nella soia e, anche se in quantità inferiori, in molti tipi di frutta, verdure e cereali integrali.
Pur non essendo di natura steroidea (sono fenoli eterociclici), funzionalmente e anche in parte strutturalmente sono simili al 17 beta estradiolo. In virtù di questa analogia strutturale essi competono per gli stessi siti recettoriali degli estrogeni endogeni dei quali condividono la stessa affinità possedendo, però, una capacità di attivazione mille volte inferiore.
(omissis)
Sono state identificate oltre 300 piante ad attività estrogenica, di queste solo poche sono commestibili.
I vegetali alimentari contengono solo i precursori dei fitoestrogeni.
Questi, per essere assorbiti ed essere biologicamente attivi, dopo la loro ingestione devono essere metabolizzati ed attivati per opera della flora batterica intestinale. Numerose condizioni possono limitare, in senso negativo, la metabolizzazione e, quindi, la loro attivazione come: assunzione di antibiotici (effetto sulla microflora), colelitiasi, interventi chirurgici, alimentazione ricca di grassi.
La quantità di fitoestrogeni prodotti a livello intestinale varia secondo la dieta e gli individui e questo spiegherebbe la diversa concentrazione ematica dei rispettivi metaboliti e le differenti risposte biologiche che si osservano a parità di materiale ingerito.
Per esempio, la conversione della daidzeina in equol, per opera della microflora, si realizza solo nel 35% della popolazione.
Per tali motivi, una valutazione dell’azione protettiva dei fitoestrogeni non andrebbe fatta in base all’apporto ma sulla scorta della concentrazione urinaria dei loro metaboliti.
Il concetto fondamentale è che, affinché queste sostanze siano utilizzate, è indispensabile che l’intestino sia integro nelle sue funzioni ed in particolare che la microflora sia valida nella sua composizione e concentrazione.

 

CLASSIFICAZIONE
Dal punto di vista chimico, i fitoestrogeni si possono raggruppare in tre categorie principali:

 

LIGNANI
CUMESTANI
ISOFLAVONI

 

Di minore importanza è un altro gruppo rappresentato dai lattoni dell’acido resorcilico, il cui costituente principale è lo zearalenone, presenti nei funghi e definiti micoestrogeni.
Gli studi presenti in letteratura si riferiscono soprattutto agli isoflavoni e poco ai lignani, che pure costituiscono la principale fonte di fitoestrogeni per la popolazione occidentale (cereali integrali), contro gli isoflavoni largamente consumati dagli orientali sotto forma di soia e derivati.

 

I LIGNANI

 

Sono rappresentati dal matairesinolo e dal secoisolariciresinolo che ad opera della flora batterica intestinale vengono attivati in enterodiolo e enterolattone.  Sono presenti in quasi tutti i cereali e in gran parte delle sostanze vegetali, con più alte concentrazioni nei semi di sesamo e di lino.
Altre fonti sono: frutti di bosco, prugne, ciliegie, pere, asparagi, patate dolci, carote, cipolle, aglio, semi di girasole, olio d’oliva, grano, frumento, riso, crusca, luppolo e birra di luppolo, whiskey di grano.

 

I CUMESTANI

 

Si formano prevalentemente durante i processi di germinazione.  Il principale rappresentante di questo gruppo è il cumestrolo, particolarmente rappresentato nei germogli di fagioli e nei cavoli di Bruxelles, nel trifoglio e nei semi di girasole.

 

GLI ISOFLAVONI

 

Sono rappresentati dalla daidzeina, biocanina A e genisteina metabolizzate in equol e dimetil-angolensina.
Sono i più attivi e particolarmente rappresentati nella soia e in tutti i suoi derivati: farine, salse di soia, olio latte e formaggio di soia.
Si trovano anche nelle altre leguminose: lenticchie, fagioli, piselli, fave, ceci e nei cereali integrali come grano, riso, orzo, segale e avena.
Gli isoflavoni presentano una duplice proprietà:
1. antiossidante
2. estrogenica
L’attività antiossidante si esplica, per via primaria, mediante il blocco dei radicali liberi presenti nell’ambiente biologico e, secondariamente, sequestrando i metalli di transizione, prevalentemente ferro e rame, in grado di generare specie radicaliche per catalisi (reazione di Fenton).
Gli isoflavoni a più elevato potere antiossidante sono la genisteina e, ma a più modesta attività, la daidzeina.
L’attività estrogenica è strettamente correlata alla loro struttura molecolare, molto simile a quella degli estrogeni prodotti dall’ovaio.
Per le loro caratteristiche biochimiche e funzionali, gli isoflavoni possono avere sia effetti estrogenici che antiestrogenici modulando eventuali carenze od eccessi degli steroidi endogeni.
Infatti, quando il livello degli estrogeni endogeni è basso i fitoestrogeni ne vicariano le funzioni occupando e stimolando, anche se debolmente, i recettori specifici; quando, invece, il livello degli estrogeni endogeni è alto i fitoestrogeni competono con essi per occupare i recettori sottraendoli, in tal modo, ad un’energica stimolazione (come accennato in precedenza, i fitoestrogeni hanno un potere di stimolo sul recettore occupato 1000 volte inferiore rispetto agli steroidi ovarici).
L’attività antiestrogenica si svolgerebbe non solo per blocco recettoriale ma anche per interferenza con il metabolismo degli estrogeni endogeni mediante:
  • inibizione dell’aromatasi con ridotta conversione dell’estrone in estradiolo;
  • aumento della sintesi della SHBG (Sex Hormon Binding Globulin) con riduzione della quota libera di estradiolo;
  • ridotta secrezione dell’FSH;
  • inibizione della beta-idrossi-steroido deidrogenasi con blocco della conversione del deidroepiandrosterone in androstenedione (da cui origina l’estrone ad opera dell’aromatasi) e dell’androstenediolo in testosterone (da cui origina ad opera dell’aromatasi il testosterone).
I fitoestrogeni, inoltre, realizzano una parziale interruzione del circolo enteroepatico degli estrogeni alterandone il metabolismo intestinale e il riassorbimento attraverso le fibre vegetali.

 

PROPRIETÀ E POSSIBILI CAMPI DI APPLICAZIONE

 

 I campi di applicazione dei fitoestrogeni sono molteplici.
Evidenze sperimentali ed epidemiologiche si riferiscono soprattutto alle seguenti condizioni:
  • patologie cardiovascolari
  • ipercolesterolemia
  • sindrome premestruale
  • menopausa
  • osteoporosi
  • neoplasie

 

Apparato cardiovascolare

 

 Le malattie cardiovascolari rappresentano il 20% delle cause di morte a livello mondiale e il 50% nei paesi sviluppati, dove costituisce la prima causa di morte.  Nelle donne in post-menopausa il rischio di un evento ischemico cardiaco è pari al 33%.
Gli isoflavoni hanno mostrato un effetto protettivo nei confronti dell’apparato cardiovascolare mediante un’attività antiaterosclerotica. Tale proprietà si esplicherebbe attraverso un’azione di parete (attività antiaggregante piastrinica), antiossidante e ipocolesterolemizzante.
Gli isoflavoni riducono il colesterolo LDL ed incrementano il colesterolo HDL. In particolare è stato osservato che l’assunzione di una cp da 40 mg di fitoestrogeni è in grado di incrementare del 22% il colesterolo HDL in donne normolipemiche in post-menopausa.
L’effetto sulle LDL si ritiene possa essere dovuto ad un loro accelerato catabolismo verosimilmente per incremento del numero degli LDL- recettori.
L’effetto sul colesterolo è così rilevante che, nell’ottobre 1999, l’FDA americano (US Food and Drug Administration), sulla base di prove scientifiche ricavate da più di cinquanta studi indipendenti, ha consentito ai produttori di alimenti contenenti un minimo di 6.25 g di proteine di soia per porzione, di affermare, sul contenitore del prodotto alimentare o della bevanda, che “25 g di proteine di soia al giorno, come parte di una dieta a basso contenuto di grassi saturi e colesterolo, possono ridurre il rischio di infarto”.

 

Sindrome premestruale

 

Diversi lavori hanno evidenziato che gli isoflavoni aumentano significativamente la durata della fase follicolare, ritardando il picco di progesterone.
Essi sono in grado di ridurre i disturbi che accompagnano la mestruazione dovuti a carenza di estrogeni.
Assunti nella seconda metà del ciclo migliorano malumori, insonnie, crampi, tensioni.
L’attività antidopaminergica e la ridotta secrezione di prolattina potrebbe essere il meccanismo dell’effetto positivo sulla mastodinia.
L’agnus castus (agnocasto) agisce sulla mastodinia con questo effetto.

 

Menopausa

 

Studi condotti all’inizio degli anni ’90 hanno evidenziato che in Giappone, in Cina e in altri Paesi orientali le donne in menopausa presentano un’incidenza molto bassa dei sintomi tipici di quest’epoca della vita.
Questa peculiarità è stata attribuita all’elevato consumo di cibi contenenti fitoestrogeni, ed in particolare di soia, da parte di quelle popolazioni.
Gli isoflavoni sono in grado di ridurre sensibilmente i disturbi correlati alla menopausa, tanto da poter rappresentare una valida alternativa alla terapia ormonale sostitutiva che comporta una serie di effetti collaterali come: gonfiori, emicrania, incremento ponderale, disturbi comportamentali, aumentato rischio di cancro.
Per quanto riguarda quest’ultimo punto, poiché esiste molta confusione sul reale impatto della pillola sul rischio di contrarre un cancro della mammella e/o dell’utero, è bene precisare che i dati epidemiologici hanno evidenziato che: per quanto riguarda il cancro della mammella, l’assunzione di estrogeni per meno di 5 anni non aumenta il rischio che, invece, aumenta per assunzioni maggiori di 10 anni. L’associazione di un progestino non modifica il rischio.
Per il cancro dell’endometrio, invece, il rischio è proporzionale alla durata della terapia in donne che assumono solo estrogeni. L’associazione di un progestinico annulla il rischio.
In corso di menopausa, gli isoflavoni si sono mostrati in grado di agire favorevolmente sui numerosi disturbi che la caratterizzano quali vampate di calore, secchezza dei genitali, rughe, fragilità dei capelli.

 

Vampate

 

 Il 70-80% delle donne europee e il 57% delle orientali (Malesia) soffre di vampate contro il 18% delle donne cinesi.
Il “flushing” non è tanto in rapporto ad una carenza estrogenica quanto a squilibri del feedbach ipotalamico: rilascio pulsanti dell’LH e di catecolamine ipofisarie.  Gli isoflavoni riducono significativamente le concentrazioni ematiche dell’ormone LH.
L’assunzione di 60 mg al giorno di preparati a base di fitoestrogeni riducono le vampate dal 40 al 12% dopo 3 mesi di assunzione.
Tuttavia, già dopo la seconda settimana la riduzione della sintomatologia diventa significativa.
È interessante notare, in proposito, che la cimifuga, nota anche come actea racemosa e comunemente utilizzata per il trattamento delle vampate, si è rivelata in grado di ridurre i tassi di LH grazie al suo principio attivo formononetina, precursore della genisteina.

 

Cute e annessi

 

 La cute è un organo bersaglio per gli estrogeni possedendo un elevato numero di recettori estrogenici.
La ridotta concentrazione estrogenica in menopausa concorre a determinare una serie di fenomeni: atrofia dell’epidermide e rarefazione dei peli, riduzione dell’elasticità del derma, diminuzione del pannicolo adiposo sottocutaneo a livello del viso e dei genitali esterni, rallentamento della crescita delle unghie che appaiono fragili e striate.
La terapia con i fitoestrogeni può ridurre l’entità di questi fenomeni.

 

Genitali

 

 Nel tegumento della vulva è stata documentata una perdita di tessuto adiposo sottocutaneo, un assottigliamento dell’epitelio e una ridotta funzionalità delle ghiandole vaginali con conseguente diminuzione dell’elasticità tessutale e secchezza delle mucose.
I fitoestrogeni sono in grado di migliorare l’idratazione e la tonicità di questi tessuti.

 

Osteoporosi

 

 La cessata produzione di estrogeni ovarici, tipica della menopausa, rappresenta un fattore di rischio per l’insorgenza della malattia.
Essi, infatti, intervengono nella regolazione della quantità di calcio presente nel tessuto osseo.
Osservazioni epidemiologiche hanno evidenziato una prevalenza dell’osteoporosi nelle donne europee in menopausa rispetto alle asiatiche il cui regime alimentare è diverso.
Dai dati disponibili sembra che gli isoflavoni siano in grado di rallentare la perdita di calcio proprio come gli ormoni ovarici senza essere gravati, ovviamente, dagli stessi effetti collaterali.
L’effetto protettivo sull’osso è mediato dall’interazione degli isoflavoni con i beta-recettori, particolarmente rappresentati in questo tessuto.

 

Neoplasie

 

L’ipotesi che i fitoestrogeni svolgono un effetto protettivo nei confronti di varie neoplasie nasce da osservazioni epidemiologiche e da considerazioni fisiopatologiche.
Diversi studi hanno dimostrato che la sovraesposizione delle cellule agli estrogeni altera il normale equilibrio di crescita.
Difatti, livelli di estrogeni elevati sono spesso associati a maggiore proliferazione cellulare.
Uno dei fattori di rischio per lo sviluppo del tumore al seno, così come di altri tumori ormonodipendenti, sembra poter essere la sovraesposizione agli estrogeni endogeni.
Grandi quantità di estrogeni, infatti, legandosi ai beta recettori sulle cellule di questi organi, possono essere la causa della divisione e replicazione incontrollata delle cellule.
Gli isoflavoni, per la loro capacità di modulare gli effetti degli estrogeni endogeni, potrebbero svolgere un ruolo protettivo nei confronti dei tumori ormonosensibili.
A supporto di questa ipotesi vi è l’osservazione che mentre l’incidenza del carcinoma uterino negli USA è di 25/100.000 in Giappone è di 2/100.000.
Inoltre, in Giappone esiste una riduzione, da cinque ad otto volte, del rischio di sviluppare il tumore della mammella.
Gli isoflavoni, competendo per gli stessi siti recettoriali degli estrogeni endogeni li rendono indisponibili a quest’ultimi riducendo il rischio di innesco del processo di divisione cellulare incontrollata.
Ovviamente, poiché la loro attività estrogenica è molto debole, non si ha il rischio di una stimolazione della proliferazione cellulare.
L’isoflavone genisteina svolge un ruolo cruciale nell’inibire la crescita delle cellule tumorali.
L’effetto antiproliferativo si realizza, oltre al meccanismo antiestrogenico di tipo recettoriale, mediante:
  • inibizione dell’enzima tiroxina-proteinchinasi, responsabile della stimolazione della crescita cellulare;
  • inibizione dell’angiogenesi, indispensabile per la neoformazione vascolare finalizzata alla nutrizione delle cellule neoplastiche;
  • induzione dell’apoptosi cellulare per inibizione dose-dipendente del citocromo P450;
  • blocco della produzione delle “stress proteins”: HSP e GRPI. Quest’ultime proteggono le cellule tumorali dall’azione distruttiva del sistema immunitario.
  • In assenza di queste proteine le cellule tumorali muoiono.
Gli isoflavoni sono efficaci anche nella prevenzione del cancro della prostata modificando la concentrazione degli androgeni circolanti.
La popolazione maschile asiatica presenta un’incidenza di cancro prostatico inferiore a quella occidentale.
Tuttavia, è probabile che anche altri fattori giochino un ruolo in questa patologia come il consumo di grassi.
Alla fine di questa breve rassegna, ricordiamo che i fitoestrogeni presentano una rilevante attività anche a livello del sistema nervoso centrale.
Le azioni sul SNC sono molteplici, complesse e non tutte ancore bene definite.
È stato documentato: riduzione della concentrazione di FSH e di LH, normalizzazione del test al TRH, effetto antidopaminergico, calo della secrezione di prolattina.
L’attività antidopaminergica e la ridotta secrezione di prolattina potrebbero rappresentare il meccanismo dell’effetto positivo sulla mastodinia.

 

TERAPIA

 

In Giappone l’assunzione media di estrogeni vegetali è pari a circa 27/80 mg al giorno rispetto a 1 mg al giorno dell’Europa Occidentale.
L’apporto giornaliero ideale di fitoestrogeni è di 60 mg.
Tale apporto è assicurato dal consumo di alimenti ad alto contenuto in isoflavoni, in particolare della soia e di tutti i suoi derivati.
È bene tenere presente, tuttavia, che la quantità di isoflavoni presenti in questi alimenti varia a seconda di numerosissime variabili come il tipo di soia, il tipo di coltivazione e delle tecniche di trattamento e persino del clima e della stagione di raccolta.
Il mercato mette a disposizione vari alimenti a base di soia: tofu, yogurt, latte, bistecche, granuli, polvere ecc.
Tuttavia la soia, e i suoi derivati, non fa parte della nostra cultura alimentare e il sapore non sempre è accetto.
In alternativa bisognerebbe consumare giornalmente 6-8 porzioni di frutta, verdure o legumi.
Per chi, e sono veramente molti, non assume quantità adeguata di questi alimenti è possibile ricorrere ad integratori alimentari a base di isoflavoni che assicurano un introito giornaliero sufficiente a compensare la carenza di un apporto alimentare.
Degno di segnalazione è il concetto che la quantità di isoflavoni da assumere è sempre la stessa indipendentemente dalla patologia che si vuole trattare.
Il dosaggio varia dai 25 ai 45 mg/die in forma preventiva fino ad arrivare da 50 a 90 mg/die in caso di terapia di attacco.
Non sono noti effetti collaterali nell’uomo ne’ controindicazioni all’assunzione in epoca pediatrica.

 

 

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